Rola toksyny botulinowej typu A w leczeniu spastyczności w przebiegu mózgowego porażenia dziecięcego

Ostatnie lata przyniosły przełom w leczeniu schorzeń, przebiegających z nadmiernymi, niekontrolowanymi skurczami mięśni. Stało się to za sprawą wprowadzenia do codziennej praktyki toksyny botulinowej typu A (BTX-A), podawanej w postaci miejscowych iniekcji do mięśni. BTX-A jest jednym z siedmiu serologicznych typów (A-G) toksyny, produkowanych przez Gram (+) laseczki Clostridium Botulinum. W 1895 roku van Ermengen wyizolował tę bakterię z pożywienia, które stało się przyczyną masowego zatrucia i nazwał ją wtedy Bacillus Botulinus [31]. Paradoksalnie kilkadziesiąt lat później ta jedna z najsilniejszych trucizn biologicznych stała się jednym z najskuteczniejszych leków, jakimi dysponuje współczesna neurologia. Jej wprowadzenie do leczenia zapoczątkowały badania amerykańskich badaczy: chemika E. Schantza oraz okulisty A. Scotta, który używał toksyny do wyłączenia nadaktywnych mięśni oka w przebiegu zeza u małp, a potem także u ludzi [28]. W 1989 roku U.S. Food and Drug Administration (FDA) wydała licencję na stosowanie kliniczne toksyny w leczeniu zeza (strabismus) i kurczu powiek (blepharospasmus), a w 1990 roku ukazał się raport Amerykańskiej Akademii Neurologii, w którym oceniono wysoko skuteczność i bezpieczeństwo tego leku, rekomendując jego kliniczne zastosowanie w leczeniu ogniskowych dystonii i połowiczego kurczu twarzy [1]. Prace te utorowały drogę dalszym badaniom i poszerzeniu wskazań do leczenia tą metodą.

Toksyna botulinowa - budowa i mechanizm działania

Cząsteczka toksyny botulinowej typu A (BTX-A) jest białkiem, zbudowanym z 2 łańcuchów: lekkiego (50 kDa) i ciężkiego (100 kDa), połączonych mostkiem dwusiarczkowym. Łańcuch lekki ponadto związany jest z atomem cynku (Zn) [20]. Łańcuch ciężki jest odpowiedzialny za wiązanie się toksyny z receptorami na zakończeniach presynaptycznych oraz jej przenikanie do tych zakończeń (internalizacja), natomiast łańcuch lekki za właściwe działanie toksyny tzn. zahamowanie wydzielania neurotransmitera zakończeń nerwowo-mięśniowych, jakim jest acetylocholina. Stosunkowo niedawno odkryto aktywność enzymatyczną cząsteczki toksyny (Zn-endopeptydaza) i molekularny mechanizm jej działania, polegający na fragmentacji białka SNAP-25 (synaptosomal protein) niezbędnego w procesie uwalniania acetylocholiny z zakończeń presynaptycznych [20, 31]. Mechanizm działania BTX-A można określić więc jako rodzaj chemicznego odnerwienia. Po podaniu leku w postaci iniekcji do mięśnia początek klinicznego działania widoczny jest po 24 - 72 h (okres potrzebny na związanie), osiąga szczyt po 2 tygodniach i wyczerpuje się po około 2 - 4 miesiącach, chociaż czas ten różni się w różnych schorzeniach czy też grupach mięśniowych [20]. Mechanizm powrotu funkcji mięśnia po tym okresie związany jest z procesem reinerwacji poprzez tworzenie nowych zakończeń nerwowo - mięśniowych (tzw. ?sprouting?), co udowodniono zarówno w badaniach histologicznych, jak i elektrofizjologicznych metodą elektromiografii pojedynczego włókna (SFEMG) [2, 20]. Chociaż toksyna wywiera działanie lokalne w miejscu podania to jednak okazuje się, że skutki jej działania (mające zwykle charakter podkliniczny - oczywiście przy stosowaniu zalecanych dawek) można wykryć czułymi metodami (SFEMG) w mięśniach odległych [3]. W badaniach polskich Bogucki stwierdzał zmiany w neurotransmisji (metodą SFEMG) w mięśniach odległych, które jednak nie były wprost zależne od wielkości podanej dawki, co sugerować może dość przypadkowy rozsiew zależny od przedostania się różnej, nieprzewidywalnej ilości leku do krwiobiegu [3]. Wydaje się także, że postulowany przez niektórych autorów mechanizm centralnego działania toksyny (np. poprzez transport wsteczny do rdzenia kręgowego, czy pnia mózgu) nie znajduje w świetle ostatnich badań uzasadnienia [3]. W praktyce klinicznej, podczas wstrzykiwania leku do mięśni zaleca się wykonywanie iniekcji wielopunktowych. Ma to racjonalne uzasadnienie w badaniu pomiaru wielkości barwionych na poziom acetylocholinesterazy włókien mięśniowych (jako wskaźnika odnerwienia), w którym wykazano, że toksyna dyfunduje z miejsc podania na odległość 4,5 cm. Iniekcje należy wykonywać w obrębie środkowej części mięśnia, która zawiera największą ilość płytek nerwowo-mięśniowych [31].

Zastosowanie kliniczne toksyny botulinowej

Podawanie toksyny botulinowej jest obecnie metodą z wyboru w leczeniu ogniskowych dystonii (kręcz karku, kurcz powiek), połowiczego kurczu twarzy [1]. Ostatnio toksyna uzyskała w wielu krajach europejskich, Australii oraz także w Polsce oficjalna rejestrację w leczeniu spastyczności u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym (MPD). Stało się tak za sprawą licznych badań, dotyczących spastyczności, które publikowane były od 1992 roku [6, 10, 22], co także znalazło potwierdzenie w publikacjach autorów polskich [21, 30, 33]. Skuteczność leczenia BTX-A w kurczu powiek (blepharospasmus) wynosi od 69-100%, a w kręczu karku (torticollis spasmodicus) od 53-90% i jest nieporównywalna ze skutecznością wcześniej stosowanych metod leczenia [1]. Lista wskazań do leczenia BTX-A powiększa się stale i obejmuje leczenie: drżenia, tików, mioklonii, bólu mięśniowo-powięziowego (tzw. myofascial pain), napięciowych bólów głowy, schorzeń przewodu pokarmowego (szczelina odbytu, achalazja przełyku), pęcherza neurogennego, nadpotliwości i w medycynie estetycznej (usuwanie zmarszczek) [20, 25, 31]. Stosowanie BTX-A przeciwskazane jest w: miastenii, zespole Lamberta - Eatona, stwardnieniu zanikowym bocznym (SLA), rdzeniowym zaniku mięśni oraz podczas leczenia antybiotykami z grupy aminoglikozydów (także zmniejszają transmisję nerwowo-mięśniową) [31]. Toksyna botulinowa jest bardzo dobrze tolerowana przez większość pacjentów. Przy zachowaniu zasad leczenia (odpowiednie dawki, znajomość anatomii ostrzykiwanych okolic ciała) objawy uboczne są rzadkie i związane z lokalną dyfuzją leku do sąsiednich mięśni (np. opadanie powieki w trakcie leczenia kurczu powiek na skutek dyfuzji do mięśnia dźwigacza). Należy jednak pamiętać, że mamy do czynienia z silną biologiczną substancją i wystrzegać się podawania leku do naczyń krwionośnych, przekraczania dawek uznanych za bezpieczne czy też dostrzykiwania leku w krótkich odstępach czasu (możliwość kumulacji dawek oraz wywołania wtórnej oporności na leczenie, związane z wytworzeniem przeciwciał). Najczulszymi wskaźnikami toksyczności ogólnoustrojowej są zaburzenia połykania i/lub opadanie powieki lub dwojenie, które pojawiają się zwykle między 1 a 3 tygodniem od podania leku. Objawy te wymagają starannej obserwacji pacjenta, ale w większości przypadków mają charakter i ustępują samoistnie po 2 tygodniach. W doświadczeniu autora w ciągu 6 lat leczenia dystonii i 5 lat leczenia spastyczności nie obserwowano żadnych poważnych objawów ubocznych [24, 34].

Ocena kliniczna dziecka przed i po podaniu leku

Kluczem do sukcesu jest odpowiedni dobór chorych do leczenia. Nie każdy przypadek MPD kwalifikuje się do zastosowania BTX-A. Przed leczeniem konieczna jest w związku z tym wnikliwa ocena kliniczna dziecka oraz omówienie możliwości terapii z rodzicami, tak aby oczekiwania leczącego i rodziców nie rozmijały się. Najważniejsze parametry oceny obejmują:

ˇ stan funkcjonalny (proporcja między stopniem niedowładu a spastycznością - najlepsze efekty uzyskujemy wtedy, kiedy spastyczność ?nakłada się? na stosunkowo niewielki niedowład i jej zmniejszenie może poprawić funkcję np. chodu), obejmujący ocenę chodu

ˇ ocenę stopnia utrwalenia przykurczów (dynamiczny tj. odwracalny, czy strukturalny tj. nieodwracalny), obejmującą badanie zakresu ruchów biernych w poszczególnych stawach

Identyfikację mięśni lub grup mięśniowych objętych spastycznością ułatwiają różnego rodzaju techniki badania [14]:

ˇ test Duncana-Ely: pozwala różnicować spastyczność w mięśniu prostym uda (m. rectus femoris) od spastyczności w mięśniu biodrowo-lędźwiowym (m. iliopsoas); polega na zgięciu kolana u pacjenta leżącego na brzuchu - jeżeli przy tym ruchu dochodzi do uniesienia pośladków mamy do czynienia ze spastycznością w mięśniu prostym uda

ˇ test Thomasa: pozwalający wykryć spastyczność w mięśniu biodrowo-lędźwiowym; polega na zgięciu maksymalnym w stawie biodrowym po jednej stronie u chorego, leżącego na plecach - jeżeli m. biodrowo lędźwiowy jest spastyczny dochodzi do zgięcia w drugim stawie biodrowym

ˇ test Silverskiolda: pozwala różnicować spastyczność w mięśniu dwugłowym (m. gastrocnemius) od spastyczności w mięśniu płaszczkowatym (m. soleus) podudzia; polega na badaniu zgięcia grzbietowego stopy (pozycja leżąca na plecach) u chorego z wyprostowanym i zgiętym kolanem (zgięcie kolana uwalnia mięsień dwugłowy, który jest mięśniem przekraczającym 2 stawy, w przeciwieństwie do płaszczkowatego, który nie przekracza stawu kolanowego) - jeżeli przy zgiętym kolanie otrzymujemy większy zakres ruchu w stawie skokowym niż przy kolanie wyprostowanym, wtedy mamy do czynienia ze spastycznością w mięśniu dwugłowym, natomiast jeżeli ograniczenie ruchu jest takie same w obu pozycjach kolana, to spastyczność obejmuje głównie mięsień płaszczkowaty

ˇ test oceny mięśni kulszowo-goleniowych (ang. hamstrings): polega na badaniu kąta podkolanowego w kończynie dolnej zgiętej w stawie biodrowym do kąta 90° u dziecka leżącego na plecach; u zdrowego dziecka możliwe jest uzyskanie pełnego wyprostu kończyny

ˇ test różnicujący udział mięśni przywodzicieli uda i mięśni kulszowo-goleniowych (ang. hamstrings) w ograniczeniu odwodzenia w stawie biodrowym; polega na ocenie odwodzenia kończyn dolnych u pacjenta leżącego na plecach, z wyprostowanymi stawami biodrowymi (kończyny zgięte w stawach kolanowych zwisają za brzegiem łóżka) i zgiętymi stawami biodrowymi (zgięcie stawów kolanowych uwalnia grupę przyśrodkową mięśni kulszowo- goleniowych) - jeżeli większe odwiedzenie jest możliwe przy zgięciu stawów kolanowych niż przy wyproście, to możemy sądzić, że właśnie mięśnie kulszowo-goleniowe są odpowiedzialne za ograniczenie odwodzenia

Do oceny spastycznych mięśni używa się także metod instrumentalnych:

ˇ standardowej elektromiografii (EMG): bywa szczególnie użyteczna w identyfikacji małych i głęboko położonych mięśni przedramienia; przydatne jest tutaj użycie igły- elektrody (myoject), która jest jednocześnie jednobiegunową elektrodą, pozwalającą na identyfikację mięśni oraz igłą, przez którą można podać toksynę botulinową

ˇ dynamicznej elektromiografii

ˇ ilościowej (wielowymiarowej) oceny chodu - możliwe jest to jedynie w dysponujących drogim sprzętem wyspecjalizowanych laboratoriach chodu [14]

Ocenie skuteczności leczenia służą natomiast najrozmaitsze skale kliniczne i parametry:

ˇ zakres biernych ruchów w stawie (mierzony goniometrycznie)

ˇ zakres ruchów czynnych w stawie (skala Tardieu)

ˇ ocena siły mięśniowej (skala MRC ? Medical Research Council)

ˇ ocena stopnia spastyczności (zmodyfikowana skala Ashwortha)

skale oceny funkcjonalnej (PRS - Physician Rating Scale lub GMFM - Gross Motor Function Measure) [15]

Wskazania do leczenia BTX-A w MPD

Obecne wskazania do leczenia BTX-A u dzieci obejmują [4]:

ˇ iniekcje mięśni trójgłowych łydki w przypadku stopy końskiej (pes equinus)

ˇ iniekcje mięśni tzw. grupy kulszowo - goleniowej w przypadku nadmiernego zgięcia w stawach kolanowych (tzw. ?crouch gait?)

ˇ iniekcje mięśni przywodzicieli i kulszowo - goleniowych w celu poprawy pozycji siedzącej (ciężkie przypadki)

ˇiniekcje diagnostyczne pozwalające przewidzieć skutki leczenia operacyjnego (odwracalna symulacja, lub różnicowanie roli różnych mięśni w przypadku wątpliwości - np. ostrzyknięcie mięśnia piszczelowego tylnego przy planowaniu operacji ścięgna Achillesa), iniekcje zmniejszające bolesne skurcze mięśni w okresie okołooperacyjnym .

Oficjalna rejestracja (pierwsza w Irlandii w 1997 roku) w większości krajów Europy i w Australii dotyczy wstrzyknięć leku do mięśni trójgłowych łydki w przypadkach dynamicznego ich przykurczu, powodującego chód na palcach. Obecnie, dwa dostępne na rynku preparaty toksyny botulinowej: Dysport (Ipsen) i Botox (Allergan) są także oficjalnie zarejestrowane w Polsce w tym wskazaniu. Lek podaje się zazwyczaj w 4 punktach w obrębie mięśnia trójgłowego, nieco głębiej w 2 punktach dolnych, obejmując tym samym mięsień płaszczkowaty (m. soleus). Dostępne na rynku 2 preparaty leku: Botox (Allergan) i Dysport (Speywood-Ipsen) występują w fiolkach i zawierają odpowiednio 100 i 500j leku w postaci substancji suchej (liofilizowanej), wymagającej rozcieńczenia roztworem soli fizjologicznej. Pomimo, że dawki wyrażone są w jednostkach międzynarodowych ich efekt kliniczny nie jest równoważny. Obecnie według większości badań porównawczych ocenia się, że siła działania 1j preparatu Botox odpowiada 4 j preparatu Dysport [27]. Jest to niezwykle istotne w praktyce, ponieważ powołując się na dane z piśmiennictwa musimy mieć świadomość, o jakim preparacie pisze autor (szczególnie, że nazwy preparatów zmieniały się w kolejnych latach), tak aby dawki stosowane były bezpieczne. Dawki u dzieci wyraża się w przeliczeniu na kilogram wagi ciała. Dawka zależy także od stopnia spastyczności i (ponieważ była ustalana empirycznie) również od własnych doświadczeń. Zalecana obecnie średnia dawka początkowa to 4 - 6 j / kg wagi dla preparatu Botox (czyli 16 - 24 j / kg wagi ciała dla preparatu Dysport) z możliwością zwiększenia dawki do 12 j / kg dla Botoxu lub 48 j dla Dysportu (dawka maksymalna). Całkowita dawka maksymalna w czasie jednej sesji nie powinna przekroczyć 300 j (Botox) lub 1200 j (Dysport), a dawka wstrzyknięta w jeden punkt nie powinna być większa niż 50 j (Botox) lub 200 j (Dysport) [4, 26]. W doświadczeniu własnym autora stosowanie mniejszych dawek (<4j Botoxu lub <16 j Dysportu) wydaje się mniej skuteczne i dawka początkowa stosowana przez autora po 5 latach praktycznego stosowania leku u dzieci to 6 j - 8 j / kg (Botox) lub 24 j - 32j / kg (Dysport) [33].

Objawy uboczne po BTX-A

Objawy uboczne opisywane u dzieci z MPD po podaniu BTX-A są rzadkie i mijają samoistnie, nie wymagając szczególnego leczenia. Wśród 158 dzieci leczonych BTX-A były to: gorączka (10%), przejściowe ogólne osłabienie (5,7%), miejscowy obrzęk (5,1%), ból w miejscu podania (1,9%), pierwszy w życiu napad padaczkowy w ciągu trzech miesięcy po podaniu BTX-A (1,3%). Inne objawy były rzadkie (<1%). Wydaje się, że większość z nich mogła nie być związana z podaniem leku np. gorączka (możliwość infekcji wirusowych) [13]. Inne objawy uboczne mogą wynikać z lokalnej dyfuzji leku do sąsiednich okolic i zależą od miejsca podania (np. obserwowano pojedyncze przypadki przejściowego nietrzymania moczu u dzieci, którym podano duże dawki leku do mięśni przywodzicieli). W doświadczeniu autora u 96 chorych (w wieku 2-7 lat) leczonych w ciągu 5 lat (301 sesji wstrzyknięć) obserwowano: osłabienie kończyn dolnych u 6,2%, ból kończyn dolnych u 5,2% i ogólne osłabienie u 4,1% chorych. Objawy miały charakter przemijający. Nie zanotowano żadnych reakcji uczuleniowych [34].

Doświadczenie w stosowaniu BTX-A u dzieci

Pierwszej próby w leczeniu spastyczności BTX-A dokonali u chorych po udarze mózgowym autorzy angielscy Das i Park w 1989 roku. Kolejne lata przyniosły szereg innych publikacji, dotyczących także spastyczności po urazach czaszkowo - mózgowych, w stwardnieniu rozsianym, mielopatiach [31, 33]. W 1992 roku ukazała się pierwsza publikacja, dotycząca zastosowania leku u chorych z MPD [9].

O ile w pracach dotyczących dorosłych istnieje wiele rozbieżności, co do skuteczności leczenia BTX-A (wynikających raczej z niedoskonałych i mało czułych skal klinicznych do oceny spastyczności niż z rzeczywistej nieskuteczności leczenia) to w MPD opinia większości autorów co do wysokiej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia jest zgodna [4, 6, 7, 8, 11, 16, 17, 22]. W piśmiennictwie polskim w pracy Sławka i Maciąg - Tymeckiej pomimo stosunkowo niskich dawek leku (2 - 4 j / kg c. c. - w przeliczeniu na Botox) uzyskano w grupie 18 dzieci w wieku od 2 do 7 lat dobre wyniki leczenia u 50% chorych, obserwując poprawę niewielką, umiarkowaną i dobrą łącznie u 85% leczonych, po 2 tygodniach od podania leku [33]. Podobnie dobre efekty obserwowali Kalinowski i wsp. u 9 dzieci, w wieku 2 - 12 lat, podając preparat Dysport (10 - 40 j / kg c. c.), również u tych, które przeszły wcześniej zabiegi operacyjne [21]. Rozbieżności w ocenie skuteczności leku u dorosłych i dzieci mogą także wynikać z charakteru uszkodzenia OUN u dzieci z MPD, który jest bardziej wieloogniskowy i mniej rozległy (z przewagą spastyczności nad niedowładem) w porównaniu z masywnymi uszkodzeniami w przebiegu udarów mózgowych u dorosłych (często niedowład ma znaczne nasilenie, będąc główną przyczyną ograniczenia funkcji). Istnieje wiele skal klinicznych stosowanych do oceny efektów leczenia przez różnych autorów, co sprawia czasami trudności w porównywaniu wyników leczenia. W ocenie efektywności leku niemniej ważna od poprawy w skalach jest ocena rodziców, opiekunów oraz fizjoterapeutów, mających codzienny kontakt z dziećmi, co daje możliwość bardziej wnikliwej obserwacji postępów leczenia (chociaż trudnej do przełożenia na ilościową ocenę stosowaną w skalach, stosowana np. w wielu pracach skala GMFM - ?Gross Motor Function Measure? jest niestety bardzo czasochłonna oraz wystarczająco czuła jedynie w przypadkach średnio nasilonych zaburzeń ruchowych, co ogranicza jej codzienne stosowanie). W pracy Heinena użyto kwestionariusza oceniającego poprawę jakości życia pacjentów (N=26] po podaniu BTX-A, przez rodziców i fizjoterapeutów. Ułatwienie codziennej higieny, zmniejszenie bólu, ułatwienie fizjoterapii uzyskano w ponad 90%, poprawę ruchową oraz poprawę funkcji ostrzykiwanych kończyn uzyskano w około 60%-70% przypadków [17].

Podsumowanie

Pomimo wpisania się już na stałe toksyny botulinowej na listę leków (czy raczej metod) stosowanych w leczeniu spastyczności, nadal szereg zagadnień wymaga dalszych badań: jak wcześnie zaczynać leczenie?, jaka jest górna granica wieku włączenia do leczenia?, jak długo leczyć?, jak często podawać lek?, jakie dawki są optymalne?, jak unikać objawów ubocznych?, jakie są konsekwencje długotrwałego podawania leku?, jak podawanie toksyny wpływa na naturalny przebieg choroby? czy możliwe jest przynajmniej u części chorych zrezygnowanie z leczenia operacyjnego w przyszłości?

Pomimo licznych pytań toksyna botulinowa zyskała już teraz trwałą pozycję w arsenale środków do leczenia spastyczności w przebiegu MPD, co wynika z nieporównanie wysokiego stopnia skuteczności, prostoty podania (zabieg wykonywany ambulatoryjnie, zwykle nie wymagający żadnego, poza miejscowym np. kremem EMLA, znieczulenia) i bezpieczeństwa leczenia. Należy jednak pamiętać, że leczenie BTX-A stanowi jedynie element w całym procesie usprawniania dzieci z MPD i ma tylko wtedy sens, gdy jednocześnie prowadzona jest rehabilitacja. Dlatego najlepszym sposobem skutecznej terapii wydaje się prowadzenie wspólnego leczenia przez zespół złożony z rehabilitantów, neurologów i ortopedów.

Piśmiennictwo

[1] American Academy of Neurology. Assessment: the clinical usefulness of botulinum toxin A in treating neurologic disorders // Neurology., 1990, 40, 1332-1336

[2] Bogucki A.: Serial SFEMG studies of orbicularis oculi muscle after the first administration of botulinum toxin // Eur. J. Neurol., 1999, 6, 461-467

[3] Bogucki A.: Zaburzenia transmisji nerwowo-mięśniowej wywołane przez toksynę botulinową: badania metodą elektromiografii pojedynczego włókna (SFEMG). Akademia Medyczna w Łodzi, rozprawa habilitacyjna 1999

[4] Boyd R., Graham H.K.: Botulinum toxin A in the management of children with cerebral palsy: indications and outcome // Eur. J. Neurol., 1997, 4 (suppl.2), 15-22

[5] Brown P.: Pathophysiology of spasticity // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1994, 57, 773- 777

[6] Calderon-Gonzales R. i wsp.: Botulinum toxin A in the management of cerebral palsy // Ped. Neurol., 1994,4, 284-288

[7] Chutorian A.M., Root L.: Management of spasticity in children with botulinum toxin A // Intern. Pediatrics, 1994,2, 129-137

[8] Corry I.S. i wsp.: Botulinum toxin A in the hemiplegic upper limb: a double-blind trial // Dev. Med. Child. Neurol. 1997, 39, 185-193

[9] Cosgrove A.P., Graham H.K.: Botulinum toxin A in the management of spasticity with cerebral palsy // Br. J. Surg. 1992, 74-B, 135-136

[10] Cosgrove A.P., Graham H.K.: Botulinum toxin A prevents the development of contractures in the hereditary spastic mouse // Dev. Med. Child. Neurol., 1994, 36, 379-385

[11] Cosgrove A.P., Corry I.S., Graham H.K.: Botulinum toxin in the management of the lower limb in cerebral palsy // Dev. Med.Child. Neurol. 1994, 36, 386-396

[12] Gracies J.M. i wsp.: Traditional pharmacological treatments for spasticity // Muscle and Nerve 1997, suppl.6, S61-S120

[13] Gormley M.E. i wsp.: The use of botulinum toxin in children: a retrospective study of adverse reactions and treatment of idiopathic toe-walking // Eur.J.Neurol. 1997, 4 (suppl.2), 27-30

[14] Gormley Jr M.E.: Practical muscle anatomy and function in spasticity // Physiology and management of spasticity / O?Brien C.F (red)., Discovery Int. 1996: 23-25

[15]Graham H.K., Aoki K.R., Autti-Ramo I, Boyd R.N. et al.: Recommendations for the use of botulinum toxin type A in the management of cerebral palsy. Gait&Posture 2000, 11: 67-79

[16] Heinen F. i wsp.: Interventional neuropediatrics: treatment of dystonic and spastic muscular hyperactivity with botulinum toxin A // Neuropediatrics 1997, 28, 307-313

[17] Heinen F.: Muscle spasm in cerebral palsy: local effect and functional benefit of botulinum toxin A treatment. Botox in cerebral palsy launch symposium. Dublin 1997

[18] Hesse S. i wsp.: Botulinum toxin type A and short term electrical stimulation in the treatment of upper limb flexor spasticity after stroke: a randomized, double blind, placebo controlled trial // Clin. Rehab. 1998, 12, 381-388

[19] Hufschmidt A., Mauritz K.H.: Chronic transformation of muscle in spasticity: a peripheral contribution to increased tone // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1985, 48, 676-685

[20] Jankovic J.: Botulinum toxin in movement disorders // Curr. Op. Neurol., 1994,7, 358-366

[21] Kalinowski Z., Bonikowski M., Żardecka - Krzeczyńska T.: Toksyna botulinowa w leczeniu stanów spastycznych u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym. Ocena wstępna // Neurol. Dziec., 1998, 14, 35-48

[22] Koman L.A., Mooney J.F. III, Smith B., Goodman A., Mulvaney T.: Management of spasticity in cerebral palsy with botulinum-A toxin: preliminary investigation // J. Pediatr. Orthop., 1993, 13, 489-495

[23] Koman L.A., Smith B.P., Tingey C.T., Mooney J.F., Slone S., Naughton M.J.: The effect of botulinum toxin type A injections on the natural history of equinus foot deformoty in paediatric cerebral palsy patients // Europ J Neurol 1999, 6 (suppl.4), S19-S22

[24] Maciąg-Tymecka I., Sławek J.: Wpływ leczenia spastyczności toksyną botulinową u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym na kształtowanie się funkcji lokomocyjnych // Post. Reh. 2000, 14 [3]: 33-39

[25] Madaliński M. i wsp.: Zastosowanie botuliny w endoskopii gastroenterologicznej- teraz i w przyszłości // Gastroenter. Pol., 1999,6, 149-152

[26] Russman B.S. i wsp.: Cerebral palsy: a rational approach to a treatment protocol and the role of botulinum toxin in treatment // Muscle and Nerve, 1997, suppl .6, S181-S193

[27] Sampaio C. i wsp.: DYSBOT: a single-blind, randomized paralle study to determine whether any differences can be detected in the efficacy and tolerability of two formulations of botulinum toxin type A: Dysport and Botox - assuming a ratio of 4:1 // Mov. Disord., 1997,6, 1013-1018

[28] Scott A.B.: Botulinum toxins injections into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery // Ophtalmology 1980, 87, 1044-1049

[29] Sheean G.L.: Pathophysiology of spasticity // Spasticity rehabilitation. Red. Sheean G.L., Churchill Communications, London 1998, 17-38

[30] Sławek J., Maciąg-Tymecka I.: Treatment of spasticity in cerebral palsy with local injections of botulinum toxin A // Europ. J. Neurol., 1997, 4 (suppl.1), S141

[31] Sławek J.: Rola toksyny botulinowej w terapii neurologicznej // Post. Psych. Neurol., 1997,6, 193-200

[32] Sławek J., Nojszewska M., Friedman A., Cielecka A., Dużyński W., Bogucki A., Krygowska-Wajs A.: Long-lasting remissions after botulinum toxin A injections in patients with idiopathic spasmodic torticollis // Europ J Neurol 2000, 7 (suppl.3): 78

[33] Sławek J., Maciąg-Tymecka I.: Leczenie spastyczności u chorych z mózgowym porażeniem dziecięcym za pomocą miejscowych wstrzyknięć toksyny botulinowej A // Ped. Pol., 1997,8, 733-737

[34] Sławek J., Dużyński W., Maciąg - Tymecka I., Madaliński M.: Czy leczenie toksyną botulinową A jest bezpieczne? // Neurol Neuroch Pol 2000 (suppl.)

[35] Ward A.B.:The use of botulinum toxin type A in spastic diplegia due to cerebral palsy // Europ J Neurol 1999, 6 (suppl 4): S:95-S98

[36] Young R.R.: Spasticity: a review // Neurology. 1994, 44 (suppl.9), S12-S20

[37] Ziv I. i wsp.: Muscle growth in normal and a spastic mice // Dev. Med. Child Neurol., 1984, 26, 96-99