Leczenie toksyną botulinową

Lekiem, który posiada działanie miejscowe, a pozbawionym praktycznie działań ubocznych jest toksyna botulinowa typu A. Podawana do określonych mięśni wywołuje zmniejszenie ich napięcia w stopniu zależnym od dawki. W porównaniu do stosowanych kiedyś wstrzyknięć alkoholu lub fenolu nie wywołuje przykrych dysestezji, utrzymujących się niekiedy przez wiele miesięcy, ani też martwicy tkanki mięśniowej [12]. Najlepsze efekty po podaniu BTX-A uzyskuje się w przypadku spastyczności ogniskowej (lokalnej), która upośledza znacząco funkcję np. chód, przy stosunkowo niewielkim współistniejącym niedowładzie. Dobrym przykładem takiej sytuacji jest tzw. obustronne porażenie kurczowe z typowym chodem na palcach lub krzyżowaniem kończyn dolnych w czasie chodzenia (ostrzyknięcie BTX-A mięśni przywodzicieli). Toksyna zajmuje unikalną pozycję wśród leków stosowanych w spastyczności. Na tle innych metod, leczenie BTX-A zaliczyć można do działań o charakterze miejscowym i odwracalnym, w porównaniu do ogniskowych, ale nieodwracalnych zabiegów operacyjnych i odwracalnych, ale uogólnionych skutków (wszystkie mięśnie) leków doustnych. Korzyści wynikające z leczenia BTX-A można podzielić na krótkoterminowe i długoterminowe.

Najważniejszym celem leczenia wydaje się być poprawa funkcji upośledzonej przez spastyczność. W kończynie górnej najczęściej jest to poprawa funkcji chwytnej ręki, a w kończynie dolnej poprawa chodu (zmniejszenie krzyżowania, stopnia przykucnięcia w stawach kolanowych czy też zmiana z chodu na palcach, na chód na całych stopach). Nie zawsze jednak, szczególnie przy współistniejącym znacznym niedowładzie możemy osiągnąć poprawę funkcji. W takich przypadkach toksyna może pomóc (poprzez zmniejszenie napięcia i możliwość biernych ruchów) w pielęgnacji ręki, paznokci czy krocza, bądź też zmniejszyć towarzyszący spastyczności ból, uczucie przykrego napięcia czy towarzyszącą dystonię. U dzieci z MPD wydaje się, że toksyna również wywiera korzystny wpływ w leczeniu długofalowym. Powtarzane wstrzyknięcia zapobiegają powstawaniu zmian w tkankach miękkich i rozwojowi trwałych przykurczów. Ponadto udowodniono w modelu zwierzęcym, że spastyczność wpływa niekorzystnie na wzrost masy i długości mięśnia, natomiast powtarzane ostrzykiwanie toksyną poprawia jego rozwój [10, 37]. W niektórych przypadkach (5-10%), szczególnie u młodszych (ok. 2 - 4 r. ż.) dzieci czas działania BTX-A po jednorazowym wstrzyknięciu jest z niejasnych powodów dłuższy niż by wynikało to z czasu potrzebnego na reinerwację (około 3 miesięcy) i trwa nawet do 18 miesięcy. Stało się to podstawą do wysunięcia koncepcji tzw. biomechanicznej transformacji mięśnia pod wpływem leczenia oraz modyfikującego wpływu (niejasny patomechanizm) podania leku na przebieg choroby [4]. Podobne obserwacje dotyczą chorych z dystonią szyjną (kręcz karku), gdzie również u części chorych (28,9 %) z niejasnych powodów czas trwania poprawy po jednorazowym wstrzyknięciu trwa dłużej niż 6 miesięcy (średni czas działania leku wynosi 3 miesiące) [32]. Być może toksyna podana wcześniej, kiedy patologiczne wzorce ruchów mimowolnych nie zostały jeszcze utrwalone potrafi wpływać na patofizjologię całego schorzenia i zahamować tendencję do utrwalania się zmian (np. na drodze tzw. feedback mechanism). Leczenie BTX-A jest najbardziej skuteczne w najwcześniejszych stadiach rozwoju spastyczności. Nie wiadomo jak wcześnie należy zaczynać podawanie BTX-A, jednak większość autorów uważa, że koniecznym warunkiem rozpoczęcia terapii jest pojawienie się zaburzeń funkcji. Oznacza to, że leczyć powinniśmy dopiero w momencie pojawienia się określonej funkcji (np. chodu) zaburzonej przez spastyczność. Powoduje to ustalenie dolnej granicy wieku rozpoczęcia terapii około 18 miesiąca życia. Przedział wiekowy, w którym wyniki są najlepsze to 2 - 6 r. ż. [4]. Jest to czas, kiedy przykurcze mają charakter dynamiczny i kształtuje się ciągle wzorzec chodu, na który to proces możemy wpływać stosując intensywną rehabilitację wspomaganą BTX-A. Jednakże czas rozwoju trwałych przykurczów ("zegar biologiczny" rozwoju przykurczów) jest inny dla różnych grup mięśni w różnych postaciach MPD i np. w obrębie tylnej grupy mięśni podudzia jest znacznie szybszy w postaci z niedowładem połowiczym niż z obustronnym porażeniem kurczowym (tzw. dipareza), co wymaga szybszego podjęcia leczenia [4, 14] . W obrębie kończyny górnej jeszcze później dochodzi do utrwalenia się przykurczów (najszybciej w m. pronator teres), co pozwala na odłożenie w czasie terapii BTX-A [14]. Jednakże stopień rozwoju trwałych przykurczów nie zależy wyłącznie od wieku chorego (a np. od rehabilitacji prowadzonej przez lata leczenia). Dlatego też niektórzy autorzy uważają, że toksyna może być także skuteczna u chorych z MPD w starszym wieku [34]. W okresie między 2 - 6 rokiem życia zabiegi ortopedyczne w zasadzie wykonuje się jedynie w celu korekcji stawów biodrowych. U części dzieci leczonych BTX-A można prawdopodobnie uniknąć zabiegów w przyszłości. Z powodu stosunkowo krótkiego jeszcze czasu szerokiego klinicznego stosowania toksyny w leczeniu spastyczności niewiele jest doniesień o długofalowych efektach leczenia. W pracy Komana i wsp. w czasie obserwacji 12 dzieci, którym podawano BTX-A co 3 - 6 miesięcy, w okresie obserwacji trwającym 10,5 - 48 miesięcy, u 9 z nich można było odsunąć w czasie średnio o 21,1 miesięcy zabieg operacyjny, a u 3 w ogóle zrezygnowano z leczenia operacyjnego, podając dalej BTX-A [23]. W ocenie własnej, w 3 letniej obserwacji porównano efekty leczenia w dwóch grupach dzieci podobnych pod względem wieku i charakteru zaburzeń chodu spowodowanych spastycznością w przebiegu MPD. Obie grupy liczyły po 14 dzieci, obie były poddane systematycznej rehabilitacji, natomiast tylko w jednej z nich podawano dodatkowo BTX-A (łącznie 80 sesji, 2-8 sesji w ciągu 3 lat) do mięśni trójgłowych łydki. Czas poprawy po leczeniu w tej grupie wyniósł średnio 5,3 miesiąca (3-18 miesięcy), nie obserwowano w ciągu 3 lat leczenia żadnych objawów ubocznych. Grupę ostrzykiwaną BTX-A oceniano minimum 6 miesięcy po ostatniej iniekcji. Poprawę zakresu ruchów w stawie skokowym obserwowano w 14 stawach, podczas gdy w grupie nie leczonej BTX-A w 6 stawach. Poprawa w funkcjonalnej skali PRS (Physician Rating Scale - ocena: ustawienia w stawie skokowym i kolanowym, zakresu ruchów w stawach skokowych oraz wzorca i prędkości chodu) w grupie leczonej BTX-A wystąpiła w 17 kończynach, natomiast bez BTX-A tylko w 6. W grupie leczonej BTX-A w ciągu 3 lat tylko jedno dziecko przeszło operację stawów biodrowych, a jedno zrezygnowało z leczenia bez podania powodów. Pozostałe kontynuują rehabilitację z jednoczesnym podawaniem toksyny [24].

Czas poprawy po jednorazowym podaniu leku wynosi od 3 - 8 miesięcy i niejasne jest, dlaczego rozpiętość jest tak duża [26]. Być może związane jest to z modyfikującym wpływem leku na "kręgi pobudzeń", leżące u podłoża patofizjologii spastyczności (BTX-A wykazuje działanie również na włókna intrafuzalne we wrzecionach mięśniowych, unerwione przez motoneurony γ) lub z tzw. biotransformacją mięśnia spastycznego [4]. Z uwagi na ogniskowy charakter działania BTX-A istotny jest wybór mięśni do ostrzyknięć. Efekty leczenia są najlepsze, gdy zajęta jest jedna lub dwie grupy mięśni. W przypadkach złożonych, z bardziej uogólnioną spastycznością należy wybierać do ostrzyknięcia te mięśnie, których rola jest kluczowa dla patologicznego wzorca chodu. W czasie jednej sesji nie zaleca się jednoczesnego ostrzykiwania większej ilości grup mięśni (maksymalnie 2 grupy: zwykle mięśnie trójgłowe i tzw. kulszowo - goleniowe lub przywodziciele) [4, 14]. Podawanie małych dawek leku do wielu mięśni jest nieskuteczne, bo nie wywołują one w nich zmniejszenia napięcia w stopniu dającym widoczny efekt kliniczny, natomiast podanie pełnej ("wysycającej") dawki leku do wielu mięśni może spowodować przekroczenie dawek uznanych za bezpieczne i wywołać uogólnione objawy uboczne (ogólne osłabienie mięśni, ptoza, dysfagia). Dlatego lepszą opcją w takich przypadkach wielopoziomowej spastyczności wydaje się być zmienianie schematu wstrzyknięć leku w kolejnych sesjach. Należy jednak pamiętać, że zbyt częste wstrzyknięcia (lub dostrzykiwanie leku np. w wyniku braku widocznej poprawy tzw. booster injections) niosą ryzyko rozwoju wtórnej oporności na leczenie związanej z powstaniem przeciwciał przeciw białkowej cząsteczce toksyny oraz ryzyko "nakładania" się na siebie trudnych do przewidzenia efektów kolejnych wstrzyknięć z możliwością uogólnionych działań niepożądanych (kumulacja dawki). Pamiętać zatem należy, że podając BTX-A u chorych z MPD planujemy zwykle leczenie długofalowe i kompleksowe. Dlatego zdaniem autora nie powinno się podawać leku częściej niż co 3 miesiące.

Opisywane są metody wspomagania wstrzyknięć leku (i nasilenia jeszcze jego efektu) poprzez stymulację elektryczną ostrzykiwanych mięśni. Hesse i wsp. obserwowali znamienną statystycznie poprawę w grupie chorych ze spastycznością poudarową w obrębie kończyny górnej po podaniu toksyny botulinowej, wspomaganym stymulacją elektrodami powierzchniowymi przez 0,5 godziny 3 razy dziennie w ciągu kolejnych 3 dni po wstrzyknięciu, w porównaniu do działania tej samej dawki leku bez stymulacji [18].

Piśmiennictwo

[1] American Academy of Neurology. Assessment: the clinical usefulness of botulinum toxin A in treating neurologic disorders. Neurology., 1990, 40, s. 1332-1336

{2} Bogucki A.: Serial SFEMG studies of orbicularis oculi muscle after the first administration of botulinum toxin // Eur. J. Neurol., 1999, 6, 461-467

[3] Bogucki A.: Zaburzenia transmisji nerwowo-mięśniowej wywołane przez toksynę botulinową: badania metodą elektromiografii pojedynczego włókna (SFEMG). Akademia Medyczna w Łodzi, rozprawa habilitacyjna 1999

[4] Boyd R., Graham H.K.: Botulinum toxin A in the management of children with cerebral palsy: indications and outcome // Eur. J. Neurol., 1997, 4 (suppl.2) , 15-22

[5] Brown P.: Pathophysiology of spasticity // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1994, 57, 773- 777

[6] Calderon-Gonzales R. i wsp.: Botulinum toxin A in the management of cerebral palsy // Ped. Neurol., 1994,4, 284-288

[7] Chutorian A.M., Root L.: Management of spasticity in children with botulinum toxin // A. Intern. Pediatrics, 1994,2, 129-137

[8] Corry I.S. i wsp.: Botulinum toxin A in the hemiplegic upper limb: a double-blind trial // Dev. Med. Child. Neurol. 1997, 39, 185-193

[9] Cosgrove A.P., Graham H.K.: Botulinum toxin A in the management of spasticity with cerebral palsy // Br. J. Surg. 1992, 74-B, 135-136

[10] Cosgrove A.P., Graham H.K.: Botulinum toxin A prevents the development of contractures in the hereditary spastic mouse // Dev. Med. Child. Neurol., 1994, 36, 379-385

[11] Cosgrove A.P., Corry I.S., Graham H.K.: Botulinum toxin in the management of the lower limb in cerebral palsy // Dev. Med.Child. Neurol. 1994, 36, 386-396

[12] Gracies J.M. i wsp.: Traditional pharmacological treatments for spasticity. Muscle and Nerve 1997, suppl.6, S61-S120

[13] Gormley M.E. i wsp.: The use of botulinum toxin in children: a retrospective study of adverse reactions and treatment of idiopathic toe-walking // Eur. J. Neurol. 1997, 4 (suppl.2), 27-30

[14] Gormley Jr M.E.: Practical muscle anatomy and function in spasticity. // Physiology and management of spasticity. O?Brien C.F (red). Discovery Int. 1996: 23-25

[15] Graham H.K., Aoki K.R., Autti-Ramo I., Boyd R.N. et al.: Recommendations for the use of botulinum toxin type A in the management of cerebral palsy. Gait&Posture 2000, 11: 67-79

[16] Heinen F. i wsp.: Interventional neuropediatrics: treatment of dystonic and spastic muscular hyperactivity with botulinum toxin A. // Neuropediatrics 1997, 28, 307-313

[17] Heinen F.: Muscle spasm in cerebral palsy: local effect and functional benefit of botulinum toxin A treatment. Botox in cerebral palsy launch symposium. Dublin 1997

[18] Hesse S. i wsp.: Botulinum toxin type A and short term electrical stimulation in the treatment of upper limb flexor spasticity after stroke: a randomized, double blind, placebo controlled trial // Clin. Rehab. 1998, 12, 381-388

[19] Hufschmidt A., Mauritz K.H.: Chronic transformation of muscle in spasticity: a peripheral contribution to increased tone // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1985, 48, 676-685

20] Jankovic J.: Botulinum toxin in movement disorders // Curr. Op. Neurol., 1994,7, 358-366

[21] Kalinowski Z., Bonikowski M., Żardecka-Krzeczyńska T.: Toksyna botulinowa w leczeniu stanów spastycznych u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym. Ocena wstępna // Neurol. Dziec., 1998, 14, 35-48

[22] Koman L.A., Mooney J.F. III, Smith B., Goodman A., Mulvaney T.: Management of spasticity in cerebral palsy with botulinum-A toxin: preliminary investigation // J. Pediatr.. Orthop., 1993, 13, 489-495

[23] Koman L.A., Smith B.P., Tingey C.T., Mooney J.F., Slone S., Naughton M.J..: The effect of botulinum toxin type A injections on the natural history of equinus foot deformoty in paediatric cerebral palsy patients // Europ J Neurol 1999, 6 (suppl.4) S19-S22

[24] Maciąg-Tymecka I., Sławek J.: Wpływ leczenia spastyczności toksyną botulinową u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym na kształtowanie się funkcji lokomocyjnych // Post. Reh. 2000, 14 [3] : 33-39

[24] Madaliński M. i wsp.: Zastosowanie botuliny w endoskopii gastroenterologicznej - teraz i w przyszłości // Gastroenter. Pol., 1999,6, 149-152

[26] Russman B.S. i wsp.: Cerebral palsy: a rational approach to a treatment protocol and the role of botulinum toxin in treatment // Muscle and Nerve, 1997, suppl.6, S181-S193

[27] Sampaio C. i wsp.: DYSBOT: a single-blind, randomized paralle study to determine whether any differences can be detected in the efficacy and tolerability of two formulations of botulinum toxin type A: Dysport and Botox - assuming a ratio of 4:1 // Mov. Disord., 1997, 6, 1013-1018

[28] Scott A.B.: Botulinum toxins injections into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery // Ophtalmology 1980, 87, 1044-1049

[29] Sheean G.L.: Pathophysiology of spasticity // Spasticity rehabilitation / Sheean G.L. (red.), Churchill Communications, London 1998, 17-38

[30] Sławek J., Maciąg-Tymecka I.: Treatment of spasticity in cerebral palsy with local injections of botulinum toxin A // Europ. J. Neurol., 1997, 4 (suppl.1), S141

[31] Sławek J.: Rola toksyny botulinowej w terapii neurologicznej // Post. Psych. Neurol., 1997, 6, 193-200

[32] Sławek J., Nojszewska M., Friedman A., Cielecka A., Dużyński W., Bogucki A., Krygowska-Wajs A.: Long-lasting remissions after botulinum toxin A injections in patients with idiopathic spasmodic torticollis // Europ J. Neurol 2000, 7 (suppl.3) : 78

[33] Sławek J., Maciąg-Tymecka I.: Leczenie spastyczności u chorych z mózgowym porażeniem dziecięcym za pomocą miejscowych wstrzyknięć toksyny botulinowej A // Ped. Pol., 1997, 8, 733-737

[34] Sławek J., Dużyński W., Maciąg-Tymecka I., Madaliński M.: Czy leczenie toksyną botulinową A jest bezpieczne? // Neurol Neuroch Pol 2000 (suppl.)

[35] Ward A.B.:The use of botulinum toxin type A in spastic diplegia due to cerebral palsy // Europ J Neurol 1999, 6 (suppl 4): S:95-S98

[36] Young R.R.: Spasticity: a review // Neurology. 1994, 44 (suppl.9), S12-S20

[37] Ziv I. i wsp.: Muscle growth in normal and a spastic mice // Dev. Med. Child Neurol., 1984, 26, 96-99